Kemoterapia on sananmukaisesti kemiallisilla lääkkeillä hoitamista. Kemoterapia muodostui erityiseksi lääkehoidon suuntaukseksi 1500-luvulla iatrokemian syntyessä. Sitä kannattavat lääkärit korostivat kemiallisten lääkkeiden paremmuutta yrteistä valmistettuihin galeenisiin lääkkeisiin nähden. Yrttilääkkeiden tehon kemiallista perustaa ei silloin vielä ymmärretty.
Saksalainen kemisti Paul Ehrlich (1854–1915) esitti vuonna 1907 käsitteen chemotherapia specifica, spesifinen kemoterapia, jolla hän tarkoitti tiettyjen tartuntatautien hoitamista juuri niitä varten suunnitelluilla kemiallisilla aineilla. Siitä lähtien kemoterapialla onkin ymmärretty synteettisillä kemiallisilla valmisteilla tapahtuvaa mikrobitautien hoitamista. Ehrlichin suurena haaveena oli saavuttaa niiden avulla tauteja aiheuttavien mikrobien täydellinen hävittäminen, sterilisatio magna.
Kemoterapiaa käytettiin oikeastaan jo 1500-luvun alkutaitteesta lähtien, jolloin kuppatautia alettiin hoitaa elohopealääkkeillä. Silloin ei tosin vielä tiedetty, että tauti oli mikrobin aiheuttama. Epäsuora kemoterapian sovellutus oli kiinakuoren käyttö malarian hoidossa 1600-luvulta alkaen. Silloin ei tunnettu taudin aiheuttajaa eikä lääkkeen vaikuttavaa aineosaa, kiniiniä, joka eristettiin puhtaana vuonna 1820.
Mikrobitautien järjestelmällinen kemoterapia alkoi kuitenkin vasta 1800-luvun loppupuolella bakteriologian kehittyessä. Bakteerien ja kudosten värjääminen mikroskooppisia tutkimuksia varten oli osoittanut, että käytetyt väriaineet kiinnittyivät eri tavoin kudosten eri rakenteisiin. Ehrlich oli kokeillut jo 1860-luvun lopulta alkaen myös elävien solujen värjäämistä eli ns. vitaalivärjäystä.
Ehrlich totesi, että eräät väriaineet pystyivät tuhoamaan joitakin taudinaiheuttajia, mm. trypanosomia. Hänen teoriansa mukaan väriaineet ja lääkkeet vaikuttivat kiinnittymällä solujen tiettyihin rakenteisiin, joita hän nimitti reseptoreiksi niitä tarkemmin tuntematta. Ehrlich hoiti mm. malariaa antamalla potilaille metyleenisinistä, jota käytettiin malariaplasmodien värjäämiseen, ja saikin sillä kohtalaisia tuloksia. Suomalainen tiedemies G. J. Ramstedt pelastui metyleenisinisen avulla malariasta Helsingissä, kun hän palasi vuonna 1903 kuolemansairaana kotimaahan Turkestaniin tekemältään tutkimusmatkalta.
Arseeniyhdisteillä, jotka tunnettiin tehokkaina myrkkyinä ja väriaineiden rakenneosina, oli tärkeä osuus kemoterapian kehityksessä. Englantilainen James Braid (1795–1860) oli kokeillut natriumarsenaattia vuonna 1858 trypanosoman aiheuttaman unitaudin hoitamisessa, samoin tutkimusmatkailijana tunnettu David Livingstone. Toinen taudin hoidossa käytetty lääke oli kaliumarsenaattiliuos eli Solutio arsenicalis Fowleri. Ranskalainen Béchamp valmisti vuonna 1863 atoksyylia kuumentamalla aniliinia natriumarsenaatin kanssa, mutta vasta vuonna 1902 Charles-Louis-Alphonse Laveran (1845–1922) ja Mesnil havaitsivat, että se hävitti Nagana-trypanosomat rottien, hiirien ja koirien verestä. W. Thomas totesi vuonna 1904, että atoksyyli oli vähemmän myrkyllistä kuin usein käytetty kaliumarsenaattiliuos.
Ehrlich jatkoi tutkimuksiaan arseeniyhdisteiden parissa. Hän ja Bertheim selvittivät vuonna 1907 atoksyylin rakenteen ja totesivat, että se oli para-amino-fenyyli-arsonihappo. Käytetyt valmisteet eivät kuitenkaan pystyneet parantamaan suuria eläimiä eikä ihmisiä. Sen lisäksi Franke, Röhl ja Browning totesivat jo vuonna 1907, että lääkitys menetti hiirillä usein nopeasti tehonsa seurauksena arseenivalmisteille vastustuskykyisten taudinaiheuttajien kehittymisestä. Tämä oli ensimmäinen kerta, jolloin havaittiin mikrobien lääkeresistenssi.
Ehrlich saavutti hyviä tuloksia trypanosomiaasin hoidossa vuonna 1909 arseno-fenyyli-glysiinillä. Kehitetyistä uusista valmisteista fenyyli-glysiini-para-amido-arseeni eli Tryparsamid osoittautui parhaaksi lääkkeeksi eläinten ja ihmisten trypanosomiaasin loppuvaiheessa. Neljännes trypanosomalajeista oli kuitenkin resistenttejä myös tälle lääkkeelle, joka aiheutti sitä paitsi usein opticusatrofian.
Arseenittomia trypanosomiaasin lääkkeitä saatiin kehitetyksi 1920-luvun alusta lähtien. Röhl, Heymann, Kothe ja Dressel kehittivät Saksassa vuonna 1922 valmisteen Bayer 205 (Germanin tai Naganol), Ranskassa taas kehitettiin Fourneau 309 (Moranyl) sekä Englannissa Suramin ja Antrypol. Saksassa von Jansco kehitti vuonna 1935 aromaattisiin diamidiineihin kuuluvan deka-metyleeni-diguanidiinin (Synthalin) ja Englannissa Davey ja Curd vuonna 1948 Antrycid -nimisen valmisteen eläinten trypanosomiaasin hoitoon.
Kun syfiliksen aiheuttava spirokeetta, Treponema pallidum, oli löydetty vuonna 1905, ryhtyi Ehrlich etsimään kemiallista yhdistettä, joka tuhoaisi sen vaikuttamatta haitallisesti tautia sairastavaan ihmiseen. Ehrlich keksikin vuonna 1907 kuppataudin lääkkeeksi arsfenamiinin eli Salvarsanin, joka oli myös arseenin johdannainen. Se patentoitiin samana vuonna, mutta sen teho taudin hoidossa osoitettiin vasta vuonna 1909. Aine ei ollut vesiliukoinen ja sen käyttöön liittyi hankaluuksia. Ehrlichin vuonna 1911 arsfenamiinista kehittämä neoarsfenamiini eli Neo-Salvarsan oli vesiliukoinen ja sitä voitiin käyttää suoneen annettuna.
Kuppataudin hoitoa saatiin jossakin määrin tehostetuksi antamalla arseenijohdannaisten ohella vismuttisuoloja ruiskeina lihakseen 1920-luvun alusta alkaen. Vismutti on eräs arseenin sukuinen alkuaine. Sazerac ja Levaditi osoittivat vuonna 1921 kalium-natrium-vismuttitartraatin tehoavan kaniinien kokeelliseen syfilikseen, minkä johdosta Fournier ja Guénot alkoivat kokeilla sitä myös ihmisillä. Pian siirryttiin antamaan lihaksensisäisesti öljyyn sekoitettua vismuttihydroksidia, koska sillä saatiin aikaan viikon kestävä teho. Vismuttisubnitraattia käytettiin aikaisemmin suun kautta yleisesti mahalaukun vaivoihin ja mahahaavan hoitoon. Jälkeenpäin vaikuttaa ilmeiseltä, että vaikutus on perustunut ainakin osaksi aineen tehoon helikobakteeria vastaan. Paikallisesti käytetyistä vismuttivalmisteista on syytä mainita vielä tribromifenolivismutti eli Xeroformi. Tätä keltaista pulveria käytettiin haavanhoitoon jauheena ja 2–10 %:na voiteena sekä silmätulehduksiin 2 %:na voiteena.
Myös antimonia, toista arseenin sukuista alkuainetta, on käytetty hyväksi mikrobitautien hoidossa. Plimmer ja Thomson osoittivat nimittäin vuonna 1907, että oksennusviinikivi hävitti trypanosoomit sairastutettujen rottien verestä. Pian osoitettiin, että oksennusviinikivellä oli parantava vaikutus myös ihmisen trypanosomiaasissa (unitauti). Teho oli tosin heikompi kuin eräillä arseenipohjaisilla kemoterapeuteilla, mutta sen sijaan oksennusviinikivi tehosi hyvin ihon leishmanioosissa ja kala-azarissa (sisäelinten leishmanioosissa) sekä bilharzioosissa ja filariaasissa. Näiden havaintojen pohjalta kehitettiin uusia antimonijohdannaisia, joilla oli vähemmän sivuvaikutuksia. Antimonivalmisteilla hoidettiin 1930-luvulla myös Lymphogranuloma venereum -tautia, jota aiheuttavat Chlamydia trachomatiksen serotyypit L1, L2 ja L3 (aik. nimitys oli Miyagawanella lymphogranulomatis).
Charles Heidelberger ja W. A. Jacobs havaitsivat vuonna 1917, että eräs azoväriaineiden rakenneosa, sulfanilamidi, tuhosi bakteereita, mutta kukaan tutkija ei seurannut tätä johtolankaa. Aine oli keksitty alunperin jo vuonna 1909 eräänä värinvalmistuksen välituotteena. Gerhard Domagk (1895–1964) totesi vuonna 1932, että IG Farbenindustrien vuonna 1908 syntetisoima kangasväriaine, Prontosil, paransi hiiret, joihin oli tartutettu tappava määrä streptokokkeja. Havainnoista ilmoitettiin vasta vuonna 1935, koska ne tuntuivat ensin uskomattomilta. Ranskalainen Jacques-Gustave Tréfouël (1887–1977) työtovereineen osoitti Pariisin Pasteur Institut'issa vuonna 1935, että nimenomaan sulfanilamidi oli Prontosilin vaikuttava osa. Sen jälkeen sulfanilamidi ja siitä kehitetyt uudet kemialliset johdokset mullistivat ratkaisevasti tavanomaisten bakteeritautien hoidon. On syytä mainita erikseen, että sulfalääkkeet tehosivat myös trakoomaan, silmätulehdukseen, joka oli aiheuttanut vuosituhansien aikana miljoonien ihmisten vähittäisen sokeutumisen. Toisen maailmansodan jälkeen on kehitetty 1940-luvun lopulta alkaen uuden tyyppisiä synteettisiä kemoterapeuttisia lääkkeitä useita mikrobitauteja vastaan.
Kemoterapeuttisten mikrobilääkkeiden rinnalle tulivat 1940-luvulla toisten mikrobien erittämät antibioottiset lääkeaineet. Vähitellen pystyttiin antibioottisten lääkkeiden ominaisuuksia muokkaamaan kemiallisin menetelmin ja myös valmistamaan synteettisesti uusia mikrobilääkkeitä, jotka olivat oikeastaan kemiallisia antibiootteja. Näin raja kemoterapeuttisten ja antibioottisten mikrobilääkkeiden välillä on hämärtynyt tai suorastaan hävinnyt.
Julkaistu aikaisemmin: Mikrobitautien kemoterapian alkuvaiheet. Suomen Lääkärilehti 1998: 12: 1450. Julkaistu lisättynä ja täydennettynä myös Arno Forsiuksen nettisivuilla www.saunalahti.fi/arnoldus kesäkuussa 2000.
Kirjallisuutta:
Bynum, W. F. and Porter, R. (editors): Companion Encyclopedia of the History of Medicine, Volumes 1 and 2. Routledge, London and New York. First published 1993. Reprinted Great Britain 1994
Krantz, J. C. (Jr): Historical Medical Classics Involving New Drugs. Williams & Wilkins, Baltimore. Baltimore 1974
Müller, R.: Medizinische Mikrobiologie, Parasiten, Bakterien, Immunität. Vierte, neubearbeitete Auflage, Urban & Schwarzenberg, Berlin – München 1950
Schott, H. (und Mitarbeiter): Die Chronik der Medizin. 1. Auflage 1993. Printed in Belgium 1997
Ei kommentteja :
Lähetä kommentti