Saksalainen Gerhard Johannes Paul Domagk (1895–1964) jatkoi Paul Ehrlichin (1854–1915) aloittamaa kemoterapian kehittämistä 1900-luvun alkupuolella. Domagk syntyi vuonna 1895 Brandenburgin itäosassa Lagowin pikkukaupungissa, joka kuuluu nykyään Puolaan. Hän kävi alkeiskoulun ja kymnaasin Sleesian Sommerfeldissä, jossa hänen isänsä toimi silloin apulaisrehtorina. Hänen äitinsä Martha Reimer oli kotoisin Brandenburgissa sijaitsevasta maatalosta. Hän eli siellä vuoteen 1945 saakka, jolloin hän joutui lähtemään kotoaan toisen maailmansodan päättyessä, ja kuoli pian sen jälkeen pakolaisleirillä.
Ylioppilaaksi tultuaan Domagk aloitti lääketieteen opinnot Kielin yliopistossa vuonna 1914. Ensimmäisen maailmansodan puhjettua samana vuonna hän lähti vapaaehtoisena armeijan palvelukseen, mutta haavoittui jo joulukuussa 1914. Toipumisen jälkeen hänet siirrettiin lääkintäjoukkoihin ja hän palveli mm. Venäjän rintamalla toimineissa kolerasairaaloissa. Siellä häneen vaikutti masentavasti se, että lääkintähenkilökunta oli lähes vailla mahdollisuuksia hoitaessaan koleraa, pilkkukuumetta, ripulitauteja ja muita tarttuvia tauteja. Lisäksi hän joutui toteamaan, että myös kirurgiasta oli kovin vähän hyötyä, sillä haavoittumiset sekä amputaatiot ja muut toimenpiteet johtivat usein verenmyrkytykseen, kaasukuolioon ja muihin hengenvaarallisiin bakteeritulehduksiin.
Domagk jatkoi sodan päätyttyä vuonna 1918 opintojaan Kielissä, suoritti lääkärin tutkinnon ja sai tohtorin arvon vuonna 1921. Hän jatkoi yliopistossa Max Bürgerin johdolla kliinisen kemian alaan kuuluvia, kreatiinia ja kreatiniinia koskevia tutkimuksia, ja myöhemmin hän teki Hoppe-Seylerin ja Emmerichin johdolla aineenvaihduntaan liittyviä tutkimuksia. Domagk siirtyi vuonna 1923 Greifswaldin yliopistoon, jossa hänestä tuli patologisen anatomian opettaja ja yksityisdosentti vuonna 1924. Sieltä hän muutti jo vuonna 1925 Münsterin yliopistoon hoitamaan samoja tehtäviä. Täällä Domagk avioitui vuonna 1925 Gertrud Strüben kanssa, ja avioparille syntyi kolme poikaa ja yksi tytär.
Kemisti Philipp Heinrich Hörleinin (1882–1954) ehdotuksesta Domagk tuli vuonna 1927 IG Farbenindustrie -yhtymään kuuluvan Bayer AG:n Wuppertal-Elberfeldin tehtaiden patologian tutkimuslaitoksen johtajaksi. Samalla Domagk jatkoi opetustoimintaansa Münsterin yliopistossa, jossa hän oli vuodesta 1928 patologian ylimääräinen ja vuodesta 1958 vakinainen professori. Bayer AG:n tutkimukset värien ja lääkkeiden kehittämiseksi olivat keskeytyneet Paul Ehrlichin vuonna 1915 tapahtuneen kuoleman ja ensimmäisen maailmansodan aiheuttamien vaikeuksien seurauksena. Nyt suunnitelmia alettiin jälleen kehittää Domagkin johdolla. Tutkimuksia varten rakennettiin Wuppertal-Elberfeldiin uusi patologisen anatomian ja bakteriologian instituutti vuonna 1929.
Domagkin ensimmäinen merkittävä tutkimustulos oli uuden desinfektioaineen keksiminen. Kirurgiassa oli käytetty 1800-luvun loppupuolelta desinfektioaineina kloorivettä (natriumhypokloriittiliuosta) ja karbolihappoliuosta, jotka olivat molemmat ihoa ärsyttäviä, pahanhajuisia ja vain lyhyen ajan vaikuttavia. Domagk alkoi tutkia "inverttisaippuoita", pinta-aktiivisia aineita, joissa on vaikuttavana osana positiivisesti latautunut kvaternaarinen ammoniumioni eikä negatiivisesti latautunut rasvahappoanioni, kuten tavallisissa saippuoissa. Inverttisaippoiden etuna oli se, että ne toimivat hyvin ja saostumatta myös kovassa vedessä. Domagk löysi vuonna 1932 dimetyyli-bentsyyli-dodekyyli-ammoniumkloridin, jolla oli jo suurina laimennoksina voimakas streptokokkeja ja muita vaarallisia haavatulehduksia aiheuttavia bakteereja tuhoava vaikutus. Aine tuli markkinoille vuonna 1935 Zephirol® -nimisenä liuoksena, joka sopi pintojen puhdistamiseen ja hyvin myös käsien, ihon ja instrumenttien desinfioimiseen.
Samanaikaisesti Domagk kohdisti tutkimuksensa eräs para-aminobentseeni-sulfonamidiin eli sulfanilamidiin, jonka Paul Gelmo (1879–1961) oli syntetisoinut jo vuonna 1906 Wienin teknillisessä korkeakoulussa ja julkaissut vuonna 1908. Gelmon tavoitteena oli keksiä uusia väriaineita eikä hänellä ollut mielenkiintoa tutkia aineen käyttöä lääkkeenä. Kaikesta huolimatta muualla oli kokeiltu vuodesta 1909 syntetisoitujen azoväriaineiden tehoa streptokokkeihin. Heinrich Hörlein olikin havainnut, että eräs sulfanilamidin yhdiste vaikutti rajoitetusti streptokokkeihin. Siinä vaiheessa tutkimuksia ei kuitenkaan jatkettu. Yhdysvalloissa Charles Heidelberger ja W. A. Jacobs puolestaan totesivat Rockefeller Instituutissa vuonna 1917, että azoväriaineiden osana oleva sulfanilamidi tuhosi bakteereita, mutta kukaan ei seurannut tätä johtolankaa silloin.
Domagkin johdolla Fritz Mietzsch (1896–1958) ja Joseph Klarer (1898–1953) kehittivät IG Farbenindustrien Bayerin laboratorioissa sulfanilamidista suuren määrän väriainejohdannaisia. Vuonna 1932 kemistit olivat valmistaneet punaisen väriaineen, jonka teho bakteereihin vaikutti lupaavalta. Lisäksi aine poikkesi ratkaisevasti aikaisemmista kemoterapeuttisista aineista siinä, että se ei sisältänyt myrkyllistä arseenia, kuten esim. kuppatautiin tehoavat arsfenamiiniyhdisteet. Uusi aine, jolle annettiin nimi "prontosil rubrum", piti hengissä hiiret, joille oli annettu kuolettava määrä streptokokkeja. Tutkimuksia vaikeutti se, että aine ei tehonnut bakteereihin in vitro (koeputkessa) vaan ainoastaan in vivo (elävässä eläimessä).
Eläinkokeiden lisäksi oli varmistettava myös ihmisillä, että "prontosil rubrum" oli tehokas ja vaaraton lääke, minkä vuoksi sitä alettiin kokeilla useissa sairaaloissa. Sillä välin Domagkin oma tytär sairastui vakavaan streptokokkitulehdukseen, josta hän kuitenkin parani nopeasti, kun oli saanut jo toivonsa menettäneeltä isältään uutta lääkettä. Domagk ei ilmoittanut tyttärensä paranemisesta heti, vaan odotti, että eri sairaaloissa lääkettä kokeilleiden lääkäreiden raportit valmistuivat. Paranemistulokset vaikuttivat niin uskomattomilta, että ne julkaistiin toistuvien kokeilujen jälkeen vasta vuonna 1935. "Punainen" lääke tuotiin silloin apteekkeihin ja sairaaloihin Prontosil® -nimisenä ja siitä tuli suoranainen sensaatio.
Prontosilin markkinoille tulon jälkeen alkoi heti eri puolilla maailmaa kiihkeä kilpajuoksu vastaavien lääkkeiden löytämiseksi. Ranskalainen Jacques-Gustave Tréfouël (1887–1977) työtovereineen osoitti Pariisin Pasteur Institut'issa jo vuonna 1935, että Prontosilin vaikuttava osa oli vuonna 1908 julkistettu sulfanilamidi, joka vapautui yhdisteestä vasta sen hajottua elimistössä. Sulfanilamidin bakteereja tuhoavat ominaisuudet olivat tulleet vasta nyt esiin mutkan kautta siitä valmistettuja väriaineita tutkittaessa. Tämän jälkeen alettiin yleisesti valmistaa ja käyttää sulfanilamidia eli "valkoista Prontosilia", jota Bayer AG valmisti "Prontalbin" -nimisenä. Sulfanilamidin lisäksi siitä kehitettiin useita uusia "valkoisia" johdannaisia, joista tärkeimmät olivat sulfatiazol, sulfapyridin, sulfadiazin, sulfaguanidin ja ftalylsulfatiazol.
Sulfavalmisteet tehosivat streptokokkien lisäksi yleensä mm. stafylokokkeihin, meningokokkeihin, pneumokokkeihin, kolibakteereihin, punatautibakteereihin ja jopa kaasukuoliobakteereihin. Sulfanilamidin eri johdannaiset vaikuttivat periaatteessa bakteereihin samalla tavalla, estämällä bakteereita käyttämästä hyväkseen niille välttämätöntä para-amino-bentsoehappoa. Lääke ei siis tappanut bakteereita, mutta esti niiden lisääntymisen ja leviämisen elimistössä. Eri sulfavalmisteet poikkesivat toisistaan imeytymisen ja poistumisen sekä kudoksiin jakautumisen osalta. Sen vuoksi eräillä sulfavalmisteilla oli niille ominaisia käyttöalueita, kuten esim. aivokalvontulehdus, keuhkokuume, punatauti, tippuri, pehmeä sankkeri ja virtsateiden tulehdukset. On syytä mainita erikseen, että sulfalääkkeet tehosivat myös trakoomaan, silmätulehdukseen, joka oli aiheuttanut vuosituhansien aikana miljoonien ihmisten sokeutumisen. Sulfavalmisteilla oli kohtalaisen paljon sivuvaikutuksia, mutta lääkkeiden suureen hyötyyn nähden ne olivat kuitenkin vähäisiä. Pitemmällä aikavälillä hankalinta oli se, että monille bakteereille kehittyi vuosien mittaan vastustuskyky sulfalääkkeille.
Domagkin tutkimusten ansiosta lääketiede sai käyttöönsä uuden tyyppisen lääkkeen useiden vakavien tulehdustautien hoitamiseksi. Sulfanilamidi ja siitä kehitetyt uudet kemialliset johdokset suorastaan mullistivat tavanomaisten bakteeritautien hoidon, kunnes penisilliini aiheutti seuraavan vallankumouksen 1940-luvulla. Domagkille myönnettiin Nobelin fysiologian ja lääketieteen palkinto vuonna 1939. Natsi-Saksan omaksuman politiikan vuoksi hän ei voinut ottaa vastaan palkintoa, jonka palkintosumma palautui sen vuoksi Nobelin säätiölle. Hänelle ojennettiin kuitenkin myöhemmin vuonna 1947 siihen liittyvä kultainen mitali ja diplomi.
Sulfonamideja koskeneen tutkimustyönsä jälkeen Domagk ryhtyi Klarerin ja Mietzschin kanssa etsimään kemoterapeuttisia lääkkeitä tuberkuloosin hoitamiseksi. Hän lähti liikkeelle sulfatiazolista, jolla oli kokeissa havaittu tehoa myös tuberkuloosibakteeriin. Domagk kehitti työryhmineen jo vuonna 1940 tiosemikarbatsonit, jotka ovat kemialliselta rakenteeltaan lähellä sulfayhdisteitä. Vuonna 1946 hän oli työryhmänsä kanssa valmistanut yhdisteen "TB 1–698" (4-asetylaminobentsaldehyditiosemikarbatsoni), joka tuli kauppaan vuonna 1949 nimellä Conteben®. Se tehosi tuberkuloosibakteeriin kohtalaisen hyvin, mutta sillä oli myös runsaasti haittavaikutuksia, joiden takia sen käyttöä oli rajoitettava, ja se jäikin sivuun uusien lääkkeiden löytymisen jälkeen.
Yhdysvalloissa Selman Abraham Waksman (1888–1973) keksi vuonna 1943 Streptomyces griseus -sienen erittämän antibioottisen streptomysiinin, joka todettiin vuonna 1944 tehokkaaksi kokeellisessa tuberkuloosissa. Lääke todettiin tehoavan myös vaikeissa tuberkuloositapauksissa, jotka olivat aikaisemmin aina johtaneet kuolemaan. Usein tarvittiin pitkiä hoitoja ja silloin lääke aiheutti hankalia haittavaikutuksia, mm. maksa- ja munuaishäiriöitä sekä kuulon alenemista ja tasapainohäiriöitä. Sitä paitsi bakteerit kehittyivät nopeasti vastustuskykyisiksi sille. Ruotsissa Jörgen Erik Lehmann (s. 1898) löysi vuonna 1943 para-aminosalisyylihapon eli PAS:in, mutta sen teho oli heikko yksinään. Tämän vuonna 1946 käyttöön tulleen lääkkeen hankaluutena olivat yleisesti vatsavaivat. Tuberkuloosibakteerille kehittyvän vastustuskyvyn ehkäisemiseksi alettiin käytössä olevia lääkkeitä antaa soveltuvalla tavalla yhtäaikaisesti tai vuorottelemalla.
Saksalaiset kemistit Hans Offe ja Werner Siefken kehittivät IG Farbenindustrien Leverkusenin tehtailla 1940-luvun lopulla useita hydratsiinijohdannaisia, joista varsinkin 4-pyridiinikarbonihappo-hydratsidi osoittautui Domagkin suorittamissa bakteriologisissa kokeissa tehokkaaksi tuberkuloosibakteeria vastaan. Valmisteen kliiniset kokeet aloitettiin vuonna 1951 ja sillä saatiin hyviä tuloksia keuhkotuberkuloosin ja jopa tuberkuloottisen aivokalvontulehduksenkin hoidossa. Lääke tuotiin markkinoille vuonna 1952 Neoteben® -nimisenä. Se todettiin nopeasti siihen mennessä parhaaksi tuberkuloosilääkkeeksi ja sillä oli myös suhteellisen vähän haittavaikutuksia. Useat lääketehtaat alkoivat valmistaa sitä eri kauppanimillä (Rimifon®, Tubilysin® ym.).
Tuberkuloosilääkkeiden kehittämisen jälkeen Domagk tutki vielä mahdollisuuksia löytää kemoterapeuttisia lääkkeitä myös syövän hoitoon. Hänen mukaansa syövän hallinta ja parantaminen tulisi olemaan kemoterapian tärkein tavoite ja hän uskoi, että se myös saavutetaan tulevaisuudessa. Hän saikin eräillä kinonijohdannaisilla lupauksia antavia kliinisiä tuloksia. Domagk luopui laboratoriotutkimuksista vuonna 1960 täytettyään 65 vuotta ja palasi silloin Münsterin yliopiston hoitamaan professorin virkaansa. Siellä hän jakoi luennoillaan kemoterapiaa koskevaa tietoutta opiskelijoille ja muille siitä kiinnostuneille. Domagk kutsuttiin ansioittensa vuoksi useiden yliopistojen kunniatohtoriksi ja tieteellisten seurojen kunniajäseneksi, minkä lisäksi hänelle myönnettiin useita korkeita kunniamerkkejä ja tieteellisiä palkintoja.
Domagk vietti vapaa-aikaansa mielellään luonnossa, niin rannikoilla kuin vuorillakin. Hän viihtyi hyvin ystävien seurassa ja piti henkevistä keskusteluista heidän kanssaan. Hän oli yleisesti tunnettu sanavalmiudestaan ja kaskuistaan. Domagk oli kiinnostunut maalaustaiteesta ja arkkitehtuurista. Hän oli huomattava taiteen keräilijä ja harrasti itsekin maalausta. Useat tunnetut taidemaalarit kuten Emil Nolde, Christian Rohlfs ja Otto Dix kuuluivat hänen ystäväpiiriinsä. Domagk oli kehittämiensä lääkkeiden ansiosta pelastanut miljoonia ihmisiä hengenvaarallisilta tulehdustaudeista, mutta hän kuoli itse 79-vuotiaana märkäiseen sappirakon tulehdukseen huhtikuussa 1964 Burgbergissä, koska tautia ei todettu ajoissa.
Domagkin teoksista on aiheellista mainita "Chemotherapie der bakteriellen Infektionen" (1940), "Pathologische Anatomie und Chemotherapie der Infektionskrankheiten" (1947) ja "Chemotherapie der Tuberkulose mit den Thiosemicarbazonen" (1950).
Kirjoitus on valmistunut toukokuussa 2004 ja se on julkaistu aiemmin Arno Forsiuksen nettisivuilla Arno Forsius.
Kirjallisuutta:
Bynum, W. F. and Porter, R. (editors): Companion Encyclopedia of the History of Medicine. Volume 1–2. Routledge. Reprinted in Great Britain 1994. First published 1993.
Dumesnil, R. und Schadewaldt, H.: Die Berühmten Ärzte. Aulis Verlag Deubner & Co KG Köln, (ilman painovuotta).
Glaser, H.: Lääketieteen voittokulku. Lääketieteellisen tutkimuksen saavutuksia viimeksi kuluneiden sadan vuoden aikana. Gummerus. Jyväskylä 1959.
Karasszon, D.: A Concise History of Veterinary Medicine. Akadémiai Kiadó, Budapest 1988.
Kranz, J. C. jr: Historical Medcal Classics Involving New Drugs. The Williams & Wilkins Company, Baltimore. Baltimore 1974.
Müller, R.: Medizinische Mikrobiologie, Parasiten, Bakterien, Immunität. Vierte, neubearbeitete Auflage, Urban & Schwarzenberg, Berlin – München 1950.
Møller, K. O.: Farmakologi. Det teoretiske grundlag for rationel farmakoterapi. 3. Udgave. Nyt Nordisk Forlag Arnold Busk. Kjøbenhavn 1946.
[The] New Encyclopædia Britannica. 15 th Edition. Vol. 4. Reprinted 1990.
Schott, H.: Die Chronik der Medizin. Chronik. Printed in Belgium 1997 [1. Auflage 1993].
Silverman, M.: Ihmeitä pullossa. Kertomus kymmenestä ihmeitätekevästä lääkeaineesta ja eräistä lahjakkaista miehistä, jotka tieten tai tietämättään keksivät ne. Gummerus. Jyväskylä 1944.
Internet: Nobel e-Museum.
Internet: Gerhard Johannes Paul Domagk.
Ei kommentteja:
Lähetä kommentti